调节性T细胞与慢性感染性疾病张莹综述姚咏明审校近年来，随着细胞及分子免疫学等相关学科的飞速发展．对T细胞及其亚群功能与作用机制的研究也日渐深入。近年来，调节性T细胞(regulatoryT cells，Treg)的效应和意义受到了高度关注，它作为一个具有调节功能的成熟T细胞亚群，参与了自身免疫性疾病、移植耐受、肿瘤免疫、微生物感染等发病过程1。本文拟重点介绍Treg在慢性感染性疾病中的作用及其机制的研究进展。1调节性T细胞生物学特性Treg的分类标准不一，目前多依据其发育、特异性及作用机制分为天然Treg与获得性Treg。获得性‘Freg是由成熟T细胞在外周淋巴组织中接触特异性抗原或在免疫抑制因子作用下活化而诱导产牛-的．如Trl、TH3。CI)4啊、CD25一Freg是目前研究较为深入的天然Treg，j!_j未成熟淋巴细胞在胸腺巾经历阳性选择和阴性选择时．对自身主要组织相容性复合物(1Ilajor histocon_lpability complex，MHC)分子j抗原肽具有高亲和力T细胞受体(T cell re ceptor，’I'CR)的CD4一11细胞被“部分活化”后。表达CD25分子进而发育而成?。在正常人和小鼠外周血和脾组织的T细胞巾占5％～10％“。‘I'reg具有免疫无反应性和免疫抑制性两大特性。免疫尢反应性表现在对高浓度白细胞介素(interleukin．II．)2的单独刺激，固相包被或可溶性抗(、I)3单抗，以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌II。2；免疫抑制性则主要指介导对CD4+八、D8一淋巴细胞的非特异性抑制效应。近年来，许多具有免疫调节作用的淋巴细胞也都被称作“Treg细胞”．如小鼠皮肤E皮的丫蚤细胞、收稿日期：基金项目：国家重点基础研究发展规划项目(973项目，2005CB)；国家杰出青年基金项目()作者单位：北京市，解放军总医院第一附属医院(原解放军第301医院)烧伤研究所基础部作者简介：张莹．女．1973年9月生，河北省涿州市人．医学硕士，主治医师。通讯作者：姚咏明，E mail：c—ff@sina．COll]·综述·CD8+T细胞和自然杀伤T细胞(natural killerT ceil，NKT)等。但它们只通过分泌细胞因子发挥免疫调节作用，类似于辅助性T细胞(helperT cell，Th)的功能亚群．而非独立的调节性细胞系。在感染性疾病中，Treg的抑制活性主要通过膜表面分子如T淋巴细胞毒性相关抗原4等诱导的细胞接触扣1制反应4、抑制性细胞因子如II。10、转化生长因子一p(transforming growth factor．T(；F j3)介导的细胞因子分泌等多种方式实现。j。其中又头翼状螺旋转录因子(Foxp3)基因及蛋白产物的表达状况直接影响着Treg表型及功能活性的发挥“。日前关于Foxp3确切调肖机制尚未阐明。影响Treg发育、存活及功能发挥的因素很多．除基因异常所决定的机体对外界因素易感及耐受性之外，环境冈素包括化疔药物、电离辐射、微生物感染等也起着重要的作用。其可能机制涉及胸腺选择的影响、抗原因素及树突状细胞的诱导、细胞因子微环境及共刺激分子作用等多个方而。许多证据表明，天然Treg除对自身抗原反应之外，对外来微生物抗原亦发牛反应．而多数情况下天然’I'reg参与慢性炎症过程“，其作用效果还受到不同炎症阶段、不同病原体量、宿主基因型及免疫状态以及合并症或伴随感染等多种因素的影响。因此．如何准确地把握Treg的调节特性．充分利用其有益的方面实现对免疫功能的凋静是值得天注的重要问题。2Treg在慢性感染性疾病中的作用感染性疾病的发生、进展及结局不仅取决于病原体的种类、数量、毒力．宿主的免疫功能状态即抗感染能力是另一决定性因素。在慢性感染性疾病中，如何实现抗感染免疫与免疫病理损伤之间的平衡是一个复杂的调节过程。在长期的进化过程巾．慢性感染的病原体之所以能在宿主体内长期存在．说明其与它们的宿主已经曩相适应。因此，慢性感染不能简单认为是机体未能产生足够的免疫反应．它其实是病原体与宿主问相互“妥协”、相互适应的结果。研究提示，Treg的关键作用在于调控病原体诱·366·中华老年多器官疾病杂志2007年10月第6卷第5期ChinJMuh()rganDisElderly()ct2007Vol6No5导的有效T细胞应答与导致严重炎症及组织破坏的过度T细胞反应之问的平衡．即调节抗感染免疫与免疫病理损害问的平衡，其作用概括为以下两方面。2．1维持对病原体的伴随免疫伴随免疫是一些微生物感染性疾病的特点，其常见临床免疫状态是非消除性免疫，即感染诱导的免疫力不能完全或完全不能清除已经建立寄生的病原体。正因为相应微生物在宿主体内的长期存在．才使得机体对这些微生物再次感染具有免疫力。现有资料表明。Treg和效应T细胞之问的平衡使微生物得以在慢性感染部位长期存在。移除或减少CD44CD25+Treg可以增强对多种病原体(如细菌、病毒、真菌和胞内寄生虫等)的抗感染免疫∞]，说明自然存在的CD4一CD25…I'reg抑制了机体对入侵病原体的有效保护性免疫应答。在对大肠杆菌感染者的研究中发现。记忆性CD4+T细胞对大肠杆菌反应性低下，使感染通常维持终身并引起消化性溃疡．这些都与(、D4一L?D25一Treg的抑制作用有关。2．2限制免疫应答引起的过度病理损伤Treg既能促使病原体持续存在，也可对宿主有益，能抑制过度抗病原体的免疫应答引起的病理损害．这主要取决于Treg介导的Th的Thl／Th2极化状态。7Fhl细胞主要释放十扰素y、1L-2和肿瘤坏死因子f3．诱导I型心答，用于激活巨噬细胞、中性粒细胞等发挥细胞毒及吞噬效应，介导细胞免疫；Th2主要释放1I。4、1I．5、lI。10、lI。13等。介导Ⅱ型应答，促进B细胞释放Ig(；、IgA、IgE．产生体液免疫。正常状态下，肠腔通过多种免疫耐受机制包括Treg的主动抑制效应及II。10、T(；F p介导的抑制反幢纠J}i‘I'1／1门、112之间的偏离．阻止炎。H：肠病的发乍．许Ilf逆转L形成的肠道炎症。研’允发现．化Thl或，I'|·!细胞增强的黏膜炎症一hT¨g的数醚技分泌细胞W子叫砂减少．向缺少【、I)1(’I)：jT坩g的／J、鼠刈‘肠道共生茼群产生高反应性。引起严重的白身反应性肠炎。由此可见．CD4(7I)25一Freg主要降低过度抗病原体免疫，从J_fIj抑制对宿主异。帛’的免疫病理损伤。许多慢性感染件疾病中都存在这些变化，例如眼部小剂量单纯疱疹病毒感染后．【、I)4一(?D25Treg增加扣J带0L、I)／+7I、细胞，继『面保护器7}=_{’免于病理损害。在慢性感染中．抑制性细胞因子尤其是II，10和T(IF p的产牛可能与免疫反应的渊节有关，推测这些细胞凶子能下凋过强的免疫应答和病理损伤川。多项研究证实，存感染性疾病中T(；F f3产生较多。是维持感染局部Treg存活及增殖的重要细胞因子，许多病原体甚至可以通过其感染的靶细胞直接引发TGF一|3生成。目前关于II。10在感染免疫中的作用机制及应用研究引起了许多学者的关注．主要由于其在Treg调节过度免疫病理损害过程中所起的关键作用。3Treg与病原体感染近年来．Treg在不同动物感染模型和人类感染性疾病中的作用报道H渐增加，这些观察主要集中在对病毒、细菌、真菌及寄生虫等方面¨1。】。3．1Treg与细菌感染事实上．大然Treg的主要功能是介导对免疫损伤相关信号的反应。进而减轻组织损伤．其典型例证是Treg参与胃肠道内环境稳态的维持。机体通过多种免疫机制使肠腔巾存住的400余种肠道共乍菌及病毒等抗原性成分处于免疫耐受状态。、与机体免疫功能失凋时．肠道共生菌包括霉菌及病毒都可能引发炎症性肠病。此类报道Vl前较多．结果表明天然Treg存炎症损伤方而发挥着关键凋¨作用．其缺乏将导致严重炎症损伤．而过继转移Treg将可以阻止疾病的发展。Treg调协内环境稳定方面的作用小仅限于肠道．还表现住肺、肝、皮肤及眼等部位。在多种外源性细茼感染巾．通过该机制也可以实现对宿主的有益作用，以维持对再感染的免疫力及防止过度炎症损伤。从盯|{咳杆菌感染鼠的肺组织巾分离得到‘Freg。它可分泌II。10、1I。5(在某些情况下分泌T(；F—f3)，但不』。：，卜f：扰素7、1I。2 f【J1I。1，在体I勺』5醍制保护性Thl细胞反应。据报道．未成熟树突状细胞活化的T细胞优先分化为’11rc、g细胞．这一机制也有利于百H咳杆菌抑制T1、1反J、V。…。m从慢性幽门螺朴蔺感染患者中分离的【、I)4(、I)25Treg『】J‘抑制幽¨螺杆茼抗原特异性T细胞反h证”。3．2Treg与原虫感染有人片j硕人利什曼原虫(I．eishnlanift nlfljor)感染小鼠。发现感染后CD，1CI)25一Treg迅速聚集到感染的真皮组织，抑制机体有效清除病原体的免疫反应。同时观察到，L、I)4+¨)257Frcg通过限制对感染部位免疫应答的敏感性来下凋过度的免疫成答。导致病原体长期存在。在日本m吸虫感染及结核病中发现也存在伴随免疫现象，这些现象的出现均勺(_’D4一(7I)25一Treg维持部分或伴随的免疫力相关。当移除(、Dd—L、D25Treg后日f明显增强免疫效应，能彻底清除感染的硕大利什曼原虫．但足这种完全清除效应将导致伴随中华老年多器官疾病杂志2007年lo月第6卷第5期ChinJMuhOrganDisElderly()cl2007Vol6No5·367·免疫的丧失，即可导致对同一种病原体的再感染。慢性感染性疾病中，严重联合免疫缺陷病小鼠硕大利什曼原虫感染是Thl／Th2分化的典型模型J。。表现为在不同的疾病背景下，Treg细胞能够通过影响Thl／Th2极化进而调节免疫反应向有利或有害的方向发展。另外有研究表明，在血吸虫感染免疫应答自然转归过程中，感染急性期呈Thl优势应答：而随着感染的慢性化，出现Th2优势应答。虽然其中也存在Thl向Th2漂移现象“【，但这种漂移现象与Treg的关联程度还有待进一步阐明。3．3Treg与病毒感染许多病毒感染．尤其是持续性感染，都可以抑制免疫反应的一种或几种功能．诱导宿主耐受的机制包括克隆清除、无反应、忽视或抑制等。有资料证实．Treg在病毒感染诱导的免疫抑制巾起蕈要作用．不仅是存慢性持续性感染，而且在急性感染中也是如此。在鼠的急性单纯疱疹病毒感染模型中，发现感染之前去除CD4+CI)25一Treg，病毒特异性CD8。。和CD4一T细胞反应增强2～3倍。在反应的急性期和记忆阶段．’Freg均可影响CD8T细胞反应的程度11”。有研究认为，丙型肝炎病毒感染病人外周循环L}I(、I)4一CD25+Treg数Ft较正’带’增多，与病毒特异性CD8’T细胞功能受损及丙型肝炎病毒的持续性感染有关㈠‘f。体内实验中清除Treg将增强抗原特异性CD8”I、细胞反应。另据报道．人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus。HIV)感染的病程进展以及病毒复制的活化与CI)41Treg细胞数量增加有关|8．清除外J划血单个核细胞"Deg业群口J‘以增强抗H1VCI)4T细胞反』、证。此外．体外实验显示埘绝大多数HIV感染者，天然Treg埘H1V特异性CI),I,'CD8T细胞反应的抑制效应依赖于细胞间接触而不依赖于细胞冈子作用川。3．4Treg与真菌感染真菌感染多发，卜于机体免疫功能低下的情况下，如器’自’移植长期使用免疫抑制剂或肠道菌群失调致二重感染时，因此恢复或增强免疫反应仍然是抗真菌治疗的基本原则。日前关于‘f'reg在真菌感染中的作用机制研究较多地集中在肠道真葡感染所致炎性肠病及造m下细胞移植的病人。真菌感染的机制与细菌感染颇为相似：通过树突状细胞丧而的受体识别不同类型真菌感染信，自、，影响细胞因子产生及共刺激分子表达。激活Treg继m活化7I"111／／"FI、2反应．从『nj影响感染的结局。而在向．液系统恶性肿瘤或行造m f细胞移植患者中，一同．发牛真菌感染其预后通常很差。4Treg在慢性感染性疾病中的应用前景Treg参与了机体对几乎所有感染性病原体的免疫反应，是感染“活化”了Treg”]。在人与小鼠的多种慢性感染性疾病中，减少Treg将有利于病原体的清除，增强对病原体的防御能力；但伴随着组织损伤及对再感染免疫力的丧失．同时造成对持续存在的其他病原体无效清除．随之可能带来更严重的甚至是致命性免疫病理反应。Treg增加伴随着清除病原体功能的下调，抑制有效的免疫反应导致疾病发生及蔓延甚至致命。总之，移除天然7Freg或作用于与Treg活性相关的分子包括T淋巴细胞毒性相关抗原4、TGF』3、II。一10及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体都将有效地调控慢性炎症反应过程1’J。当发生过度病理损害时．诱导或活化天然7Freg不乏为一种有效的治疗策略川。虽然7Freg在临床疾病的防治研究上如疫苗的制备等方面已经取得了一定进展．但如何达到维持伴随免疫与避免病理损害之问的平衡，最大限度地发挥并利用其有益作用正是14前面临的最大挑战。深入了解7I'reg与慢性感染性疾病的关系及机制将为临床防治慢竹：感染性疾病提供新思路。参考文献[1Chal ila7FA．P,ole of regulatory—I cells in llLiri／all 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