趋化因子及其受体在肿瘤转移中的作用杨润祥1马飞2张灿珍1综述(1云南省肿瘤医院肿瘤内科昆明，2中国医学科学院肿瘤医院内科)近年来，由于分子生物学、分子免疫学及其相关高技术学科的飞速发展，使人们对趋化因子及其受体的结构与功能有了更深入的了解，对其生物学作用也有了更深入的研究。许多研究表明趋化因子及其受体与肿瘤生物学行为密切相关。本文对趋化因子及其受体在肿瘤转移方面的研究作一简要阐述。1趋化因子及趋化因子受体概述趋化因子是一类能趋化细胞定向移动的小分子分泌蛋白，由70～100个氨基酸组成。至今已发现了40多种人的趋化因子，属细胞因子中最大的家族。趋化因子超家族成员在结构上存在着一定的共性，趋化因子的分子中都有4个特征性的保守半胱氨酸(Cys)，根据靠近分子氨基端(N端)的前两个Csy间是否插入其它氨基酸，将它们分为4个亚类：CXC、CC、C、CX3C…。CXC(插入一个氨基酸残基)，亦称为n趋化因子，如IL．8(Interleukin一8)；CC类(不插入其它氨基酸残基)，又称为B趋化因子，如(Monocyte chemoattractantProtein一1)；C类(N端仅一个C)，如Lymphotacfin又称为1趋化因子；CX3C类(插入3个氨基酸残基)，如Fractalkine；又称8趋化因子。CXC趋化因子又可根据其氨基端是否含有ELR三联体(Glu—Leu—AIg)，分为ELR和non—ELRCXC趋化因子，这一三联体的存在与否可能与CXC趋化因子的功能相关。一般认为ELl{一CXC趋化因子主要以中性粒细胞为作用靶细胞，同时具有促进血管生成的作用；而non—ELB·CXC趋化因子则主要趋化淋巴细胞，可能具有抑制血管生成的作用[2]。目前所发现的趋化因子主要为CXC和CC趋化因子。趋化因子受体是一类表达于不同类型细胞上且能与趋化因子结合的属于G蛋白偶联的受体超家族。为7次跨膜的细胞表面受体…。其氨基端结构与受体的特异性有关，通常含有N一糖链糖化部位；胞外区环状结构与其同配体的结合密切相关；胞内区与C蛋白偶联，其中含有保守性的DRY三联体(Asp-Arg—Tyr)，与G蛋白的活化密切相关；其羧基端含有众多丝氨酸／苏氨酸．可发生磷酸化，参与信号传导【4J。至今发现的趋化因子受体至少有20余种，根据其所结合的配体可将趋化因子受体分为CXC受体(CXCR)、CC受体(CCR)、C受体(CR)、CX3C受体(CX3CR)。趋化因子与趋化因子受体结合后，可参与细胞多种生理和病理过程，如细胞的生长、发育、分化、凋亡、分布、组织损伤、肿瘤的生长和转移等，特别是作为HIV感染的协同受体作用，更引起人们对此类分子的兴趣。在配体．受体结合实验中，可以看到趋化因子与受体问结合的冗余现象，即一个趋化因子可与数个趋化因子受体结合，如RANTES(Regulated on activation normalT cell expressed and8eere— ted)与CCRl、CCR3、CCR5的结合；一个趋化因子受体可与数个趋化因子结合，如CCR3与eotaxins，MCP-2、3、4，RNA-TES的结合。因此在体外趋化实验中表现为一种趋化因子可以趋化表达不同趋化因子受体的免疫细胞做定向迁移，一种免疫细胞可以为多种趋化因子所趋化。正是这种趋化因子及其受体相互作用的冗余才使趋化因子系统在体内的精细调控成为可能。2趋化因子及其受体与肿瘤的关系趋化因子在肿瘤的生物学行为中表现出双向的调节作用。一方面，趋化因子可以趋化肿瘤内某些免疫活性细胞，增强抗肿瘤免疫作用¨J或者抑制肿瘤内新生血管的生成，间接抑制肿瘤的生长【61；另一方面。肿瘤可以自主分泌某些趋化因子，刺激肿瘤细胞的生长17J，通过促进肿瘤内新生血管的生成，或者抑制机体的抗肿瘤免疫【8J，促进肿瘤的生长。趋化因子及其受体还在肿瘤的迁移、侵袭和转移中发挥重要的作用。肿瘤细胞在体内的迁移并非随机的。目前认为肿·瘤的转移去向是由不同类型的靶器官所表达的趋化因子受体共同决定的0人乳腺癌细胞系高表达CXCR4和CCR7，其配体SDF一1a、SLC则在乳腺癌常见转移部位淋巴结、肺、肝脏、骨髓高表达；而且不同的乳腺癌细胞可以对不同的趋化因子产生应答，产生不同的迁移能力。Muller等【9J的研究还发现在黑色素一瘤细胞表面表达CCR7和CCRl0，而在其主要转移部位皮肤和淋巴结也分别选择性表达CCR7配体与CCRl0配体。也有人报道¨0J在卵巢肿瘤及其易转移部位淋巴结也存在CXC4及配体的选择性表达。这些研究证明，肿瘤细胞特异性的转移，与其表达的趋化因子受体，以及靶器官所表达的趋化因子密切相关…]。CCR7是一个G蛋白偶联的膜受体，主要在T细胞表面表’达。其主要配体SLC(次级淋巴组织趋化因子)，是一种分泌型趋化因子，在淋巴结内高表达。在生理状况下。CCR7／SLC在T细胞向淋巴结迁移和定位中发挥重要作用。近来研究发现，许多肿瘤细胞也不同程度表达CCR7，而SLC在肿瘤组织中表达量极低或无。正是在体内这种不均衡分布的SLC介导下。表达CCR7的肿瘤细胞以类似于T细胞迁移的方式，离开肿瘤．原发部位，向淋巴结区域特异性迁移[”·”J。Mashino等【“】在研究胃癌时发现，肿瘤细胞表达的CCR7被活化后，在l5 s内就引起肿瘤细胞内F一肌动蛋白的成倍增长，30rain后在共聚焦显微镜下就观察到胞内肌动蛋白的重新分布和细胞伪足的形成，而细胞骨架的改变正是细胞迁移的早期事件¨51。在乳腺癌的研究中也发现了类似的现象，仅仅100nM的SLC就可以导致。表达CCR7的乳腺癌细胞的细胞骨架发生改变[I61。另一方面，肿瘤细胞表面的CCR7与配体结合后，激活与之偶联的G蛋白，促进胞内钙离子释放，通过一系列反应，引起呼吸爆发，为肿瘤细胞迁移提供能量【”J。趋化因子及其受体对肿瘤细胞转移的影响可能还包括：促进肿瘤细胞对内皮细胞的粘附和胞外基质的侵袭【18J、促进肿瘤细胞的增殖【19]、影响整合素的表．达Ⅲ]、逃避转移部位的免疫监视[21】等等。另外，许多与肿瘤转移及预后相关的因素，如NF．KB[圳、组织蛋白酶D[231、VEGF旧“、雌激素受体Ⅲ1等，也可能通过趋化因子及其受体对肿瘤细胞的行为产生影响。在临床上。CCR7参与肿瘤淋巴结转移的理论也基本得到一了证实。Mashino等¨4J研究发现，大约2／3的胃癌组织表达CCR7受体，CCR7的表达与胃癌淋巴结转移密切相关，并且影响胃癌预后。Takanami惮j研究了75例非小细胞肺癌。发现63．3％表达CCR7受体，受体阳性的患者绝大多数存在淋巴结转移，CCR7的表达是与非小细胞肺癌淋巴结转移相关的独立1预后指标。另外，表达CCR7的黑色素瘤细胞c171和白血病细胞【”J也表现出极高的向淋巴结浸润的特性。Muller等【l6J研究了7株乳腺癌细胞和12例乳腺癌组织．发现了明显的、有功能的CCR7表达；配体SLC在淋巴结中高-表达，在肿瘤部位罕有表达；表达CCR7的乳腺癌细胞株接种中国医学文摘·肿瘤学2006年第。20卷第t期·6_3· mRNA表达与早期出现淋巴结转移有关。Mizatani等”¨研究了58例原发性膀胱癌组织中的PDGF的表达情况发现膀胱癌组织中的PDECGF(platelet derived endothelial cell growth factor)明显高于周围正常组织。并与肿瘤病理分级及临床分期皇正相关。总之，PDGF与恶性肿瘤的关系正目益受到关注，PDGF不仅作为恶性肿瘤的分子标志物，而且可作为肿瘤复发、患者预后的标志。作为恶性肿瘤藏因治疗的靶目标。但PDGF‘号其它生长因子的联系是一个比较复杂的过程，抑制pI虻F的表达可减少其它船莞肿瘤基因的表达，并且PDGF在肿瘤表达情况还需进一步的临床验证。我们在这些方面将进一步研究探讨d参考文献 lFredrikssonL，“H，ErikssonU．ThePDGF family：four gene products from five dimeric isoforms．CytokineGrowthFactorRev，2004。15：97-204．2BergstenE，UutelaM，LiX，et a1．PDGF—D is a specific，prote-ase-aCt／va- ted ligand for thePDGFl3·receptor．NatCellBid；2001。3：512-516．3 ljX，PontenA，AaseK，et81．PDGF—C is a new protease—activated lig— and for the．PDGFh．Receptor．NatCellBiol,2000。2：302-9．4LarechelhWJ。JeffersM，McdonaldWF，et a1．PDGF-D，a new protease一-activated growth factor．NatCellBipl。2001，3：517-521．5UutetaM，LauranJ，BergstenE，et a1．Chremsomal location，exonSlruc— ture and vascular expression patterns of the human：PDGF--C andPDGF—D genes．Circulation。2001，103：2242_47．6ClaessonWL．Mechanism of action of platelet-drived growth factor．IntJBioehemCellBiol。1996，28：373-85．7GilbertsonDC，DI赶ME，WestJW，et 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