以“检查点抑制剂”为代表的免疫疗法给癌症治疗带来了巨大的变化。目前的免疫疗法主要作用于适应性免疫系统，即T细胞和B细胞。在 10 月 29 日发表在《细胞》杂志上的一项最新研究中，一个国际研究小组透露，先天免疫系统可能是成功免疫疗法发展的一个重要但被忽视的组成部分。

研究发现真菌来源的化合物β-葡聚糖（β-glucan ) 训练先天免疫系统，可以刺激先天免疫细胞（尤其是中性粒细胞）的产生。在动物模型中，这些受刺激的细胞可以预防或攻击肿瘤。

2018 年，共同领导这项研究的宾夕法尼亚大学 George Hajishengallis 教授及其合作者在 Cell 上发表的论文是这项新研究的基础。在之前的研究中，他们发现在小鼠模型中，暴露于 β-葡聚糖诱导的训练免疫可以改善化疗后的免疫恢复。此外，他们发现先天免疫系统的“记忆”存在于骨髓中的造血干细胞中，而造血干细胞是髓系细胞（如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）的前体。

提示：只有适应性免疫才能建立免疫记忆的观点正在受到挑战。越来越多的证据表明，先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞）在外源性感染的刺激下，可以产生具有新的非特异性记忆的免疫反应，以应对继发性同源或异源感染，这个过程称为“训练有素的免疫力”。

在获得这些发现后，研究团队希望进一步了解编码这种记忆背后的机制的细节。在这项新研究中，他们从通过接触 β-葡聚糖而接受先天免疫训练的小鼠中分离出中性粒细胞，并将这些细胞转移到未接受 β-葡聚糖（β-葡聚糖）治疗的小鼠黑色素瘤细胞系中。结果发现，接受来自受过训练的小鼠细胞的动物（受过训练的小鼠是通过接触 β-葡聚糖而接受先天免疫训练的小鼠）的肿瘤生长受到显着抑制。

诱导训练免疫可以抑制肿瘤生长（来源：Cell）

进一步确认髓系前体细胞与保护性“训练免疫”质量的关系。研究人员进行了骨髓移植：将“受过训练的小鼠的骨髓细胞”移植到“已经接受过辐射且自身骨髓已被有效清除但未接受过‘训练’（即β-葡聚糖治疗）的小鼠”。在那之后，移植了“受过训练的小鼠骨髓”的小鼠在对抗肿瘤方面比移植了“未经训练的小鼠骨髓”的小鼠要好得多。研究人员认为，这表明先天免疫记忆在起作用。这种抗肿瘤作用依赖于受过训练的小鼠对中性粒细胞骨髓前体的记忆。当骨髓前体移植到受体小鼠体内时，就会产生具有杀瘤能力的中性粒细胞。

研究人员还发现，受过训练的中性粒细胞的抗肿瘤活性可能与其比未经训练的中性粒细胞更高水平的活性氧 (ROS) 有关。 ROS 在某些情况下会造成伤害，但它可能对癌症有益，因为它可以杀死肿瘤细胞。

训练免疫塑造 TAN 的转录特征，源自 β-葡聚糖训练中性粒细胞在小鼠体内可通过产生 ROS 抑制肿瘤生长（来源：Cell

经过仔细分析受训动物骨髓中的髓样前体细胞，研究小组发现基因表达的显着变化导致髓样前体细胞趋向于产生中性粒细胞，特别是一种与抗肿瘤活性有关的类型，即I型肿瘤相关中性粒细胞（TAN1）。进一步的研究表明，先天免疫训练导致骨髓前体细胞表观遗传重组使某些基因更容易被转录。此外，研究还发现I型干扰素信号通路可能是先天免疫训练的调节剂。因为缺乏I型干扰素受体的小鼠无法产生受过训练的中性粒细胞。

经过训练的粒细胞生成的表观遗传重组（来源：Cell）< /p>

目前，β-葡萄糖（β-葡聚糖）已被评估用于癌症免疫疗法。然而，研究人员认为，这一新发现提出了一种新的治疗方法，也提出了一种新的作用机制。

“这是一个突破性的概念，有望用于人类癌症免疫治疗。例如，在未来，我们或许可以将中性粒细胞从接受过β-葡聚糖训练的捐赠者身上转移到接受者身上，从而在癌症患者身上发挥抗癌作用。” Hajishengallis 教授总结道。

参考文献：

1#Lydia Kalafati 等。粒细胞生成的先天免疫训练促进抗肿瘤活性。细胞（2020）。

2#Ioannis Mitroulis 等。骨髓生成祖细胞的调节是训练有素的免疫的一个组成部分。 Cell (2018).

3# 训练免疫——新发现的免疫模型（来源：Journal of Cellular and Molecular Immunology）